糖心破解版

难治性スキルス胃がんの治疗标的候补となる活性化遗伝子変异を同定 ―がんのゲノムシーケンシングの成果―

平成26年5月12日

国立大学法人　东京医科歯科大学
国立大学法人　东京大学

 

【ポイント】
◆日本人のスキルス胃がん（びまん性胃がん）のゲノムシーケンシングにより搁贬翱础（ローエー）遗伝子の変异を同定しました。
◆搁贬翱础遗伝子は细胞运动?増殖制御に関わる遗伝子で、今回见つかった変异は解析の结果、がん化を促进する活性化変异であることが分かりました。
◆スキルス胃がんは难治がんの代表であり现在有効な分子标的治疗薬が存在しません。今回発见した搁贬翱础遗伝子の活性化変异はスキルス胃がんに対する新规の治疗标的となる可能性があります。

 

　東京医科歯科大学?難治疾患研究所?ゲノム病理学分野（石川俊平教授）と東京大学 先端科学技術研究センター ゲノムサイエンス部門（油谷浩幸教授、垣内美和子大学院生）及び大学院医学系研究科 人体病理学?病理診断学分野（深山正久教授）らの研究グループは、難治性がんであるスキルス胃がん（びまん性胃がん）のゲノムシーケンシングを行い新規創薬の標的候補となるRHOA遺伝子の活性化変異を同定しました。
この研究は東京大学 医学部附属病院　胃?食道外科の協力を得て、文部科学省 新学術領域研究「システム的統合理解に基づくがんの先端的診断、治療、予防法の開発」、文部科学省の産学官連携プログラムである先端融合領域イノベーション創出拠点の形成プログラム「システム疾患生命科学による先端医療技術開発」等の支援のもとで行われたものです。機能解析や構造解析は未来創薬研究所と共同で実施しました。本研究成果は国際科学誌Nature Geneticsに2014年5月11日付オンライン版で発表されます。


【図】　スキルス胃癌のゲノムシーケンシングによる治疗标的候补の同定

【研究の背景】
胃がんは日本におけるがんの主な死亡原因の一つであり、年间约5万人が亡くなっています。胃がんは临床病理学的に肠型胃がんとびまん性胃がんに大别されます。びまん性胃がんは强い浸润倾向を持ち、线维组织の増殖増生を伴う硬い（スキルス性）间质を持つことからしばしばスキルス胃がんと呼ばれます。スキルス胃がんは极めて悪性度の高い难治がんであり、これまで有効な分子标的治疗薬がなく日本の保健卫生に重大な影响を及ぼしています。
一方、近年では、イレッサなどのような特定のがんに対する分子标的治疗薬が开発されており、次世代シーケンサー等による顿狈础シーケンシング技术の発达がその流れを加速させています。
スキルス胃がんに対しても、がんゲノムのシーケンシングによって体细胞変异（注1）の全体像を明らかにすることにより有効な治疗标的を探索することが求められていました。

 

【研究成果の概要】
この研究ではスキルス胃がん组织からゲノム顿狈础を取り出し、次世代シーケンサーを用いてゲノム中のタンパク质をコードする部分（エクソン部分）の全配列を决定しました（全エクソーム解析）。その结果、スキルス胃がん症例の约1/4（87症例中22症例：25.3%）に搁贬翱础遗伝子の体细胞変异が存在することがわかりました。搁贬翱础は细胞运动?増殖制御に関わるシグナル分子であり、スキルス胃がん症例で见つかった体细胞変异は搁贬翱础分子の特定の部位に集中しています（図　タンパク构造の紫色のアミノ酸）。复数の検証実験の结果搁贬翱础遗伝子の変异は机能を获得した活性化変异であり、スキルス胃がんの重要な原因であるドライバー変异（注2）であることが分かりました。この変异した搁贬翱础遗伝子の机能を阻害することによりがん细胞の増殖が大きく低下することも确认されています。

 

【研究成果の意义】
　 この研究成果は、日本国内だけでなく世界的にもがんの死亡原因の主要な位置を占めるスキルス胃がんにおけるがんゲノムの概要を、世界に先駆けて明らかにしたものです。またこれまで有効な治療標的のなかったスキルス胃がんに対して治療標的の候補となるドライバー遺伝子変異を同定したことは、がん治療の進展に向けて社会的にも重要なものとなります。今後引き続き症例数を増やした解析および、治療標的としての妥当性を検討する研究が行われる予定です。

 

【用语解説】
（注1）体细胞変异：亲から子へと遗伝するゲノム変异（胚细胞変异と呼ばれる）に対して、がん细胞のみが持つゲノムの异常で顿狈础配列変异?遗伝子増幅?キメラ遗伝子などが含まれます。
（注2）ドライバー変异：発がんやがん悪性化の直接的な原因となるような遗伝子変异のこと。遗伝子の机能が失われる変异と、新たな机能を获得する変异とがあり、后者は特に活性化変异と呼ばれ良い治疗标的となる可能性が高いと考えられています。

 

【発表雑誌】
雑誌名：「Nature Genetics」(2014年5月11日にオンライン掲載)
论文タイトル
Recurrent gain-of-function mutations of RHOA in diffuse-type gastric carcinoma

 

【问い合わせ先】
＜研究に関すること＞
東京医科歯科大学 難治疾患研究所
　 ゲノム病理学分野　石川 俊平（イシカワ シュンペイ）

东京大学　先端科学技术研究センター
　 ゲノムサイエンス部門　油谷　浩幸（アブラタニ　ヒロユキ）

东京大学　大学院医学系研究科
　 人体病理学?病理診断学分野　深山　正久（フカヤマ　マサシ）

＜报道に関すること＞
東京医科歯科大学 広報部広報課

东京大学先端科学技术研究センター　広报?情报室