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自己の不要な细胞との戦い ―壊死した细胞が引き起こす全身での炎症応答とエネルギー消费の异常―研究成果
自己の不要な细胞との戦い |
平成26年4月18日
东京大学大学院薬学系研究科
1．会见日时： 2014年 4月 14日（月）13：00 ～ 15：00
2．会見場所：文部科学省記者会（〒100-8959 東京都千代田区霞ヶ関 3-2-2 12階）
3．出席者： 三浦 正幸（东京大学大学院薬学系研究科薬科学専攻 教授）
小幡 史明 (东京大学大学院薬学系研究科薬科学専攻) 特任助教)
※东京大学?熊本大学が合同で行う记者会见となり、同会场で、熊本大学発生医学研究所 多能性干细胞分野 粂 昭苑 教授も别の関连した研究成果を発表します。
4．発表のポイント：
◆ ショウジョウバエの中で翅の細胞で局所的にかつ人工的に周囲に炎症を引き起こしながら細胞が死に至るネクローシス(壊死)を誘導することに成功した。
◆ ネクローシスに反応してショウジョウバエの全身で自然免疫が活性化され、その結果、エネルギーの浪費とそれにブレーキをかける仕組みが働くことが示唆された。
◆ 本成果は、がんや糖尿病をはじめとしたさまざまな炎症が関わる疾患における新たな治療戦略の基礎となる知見となることが期待される。
5．発表概要：
生物の発生过程および生命维持过程においては、多くの不要な细胞が、プログラムされた细胞死（アポトーシス、注1）により除去されます。アポトーシスの机构がうまく働かない场合、周囲に炎症を引き起こしながら细胞が死に至る、ネクローシス（注2）が起こります。このネクローシスは、がん、虚血再还流による组织伤害、动脉硬化などさまざまな炎症をともなう疾患の病态にかかわっていることが示唆されています。しかし细胞がネクローシスした场合に、全身がどのように反応しているかはよく分かっていませんでした。
东京大学大学院薬学系研究科の小幡史明特任助教、三浦正幸教授らは、局所的かつ人工的にショウジョウバエの翅の細胞でネクローシスを引き起こすことに成功し、その結果、ショウジョウバエの全身で自然免疫が活性化することを明らかにしました。この活性化を引き金に脂肪体組織で転写因子が活性化し、エネルギーの浪費が引き起こされる一方で、この転写因子はエネルギーの浪費にブレーキをかける仕組みをも発動させることが示唆されました。
局所でのネクローシスによって全身のエネルギー代谢が调节される仕组みは、がんや糖尿病をはじめとした炎症をともなうさまざまな疾患の原因や悪化の制御要因に関与している可能性があり、新规の治疗标的となる可能性を示唆しています。またこのショウジョウバエを利用した更なる解析によって、ネクローシスした细胞から放出される物质のうち、免疫応答を引き起こすものを同定することも可能であり、今后の进展が期待されます。
6．発表内容：
① 研究背景
生物の発生时および维持过程においては大量の细胞が不要になります。これらの细胞を除去する仕组みとして、あらかじめ死ぬことが决まった、プログラムされた细胞死（アポトーシス）が存在します。一方で、アポトーシスが阻害された场合には、ネクローシスと呼ばれ、炎症を惹起する细胞死が引き起こされ、これががん、虚血再还流による组织伤害、动脉硬化などさまざまな病気に関わることが示唆されています。しかしながらわたしたちの身体がどのようにしてネクローシス细胞に応答するのか、その过程は复雑な细胞间、组织间相互作用を含んでいるために解析が困难でした。
ショウジョウバエは幼虫から成虫になる過程で翅を作ります。成虫が羽化して直後は翅の中に上皮細胞が残っていますが、これらは翅が成熟する過程で数時間のうちに除去されます。つまり、翅の形成には細胞死が関わっており、この過程を人為的に操作することができれば、ショウジョウバエの翅細胞でネクローシスを引き起こすことができ、ネクローシスした細胞に対して全身がどのように応答するかを明らかにできる可能性があります。
② 研究内容
东京大学大学院薬学系研究科遺伝学教室の小幡史明特任助教、三浦正幸教授らは、ショウジョウバエを用いて翅細胞のアポトーシスを阻害することにより、翅細胞においてネクローシスを誘導することに成功しました。翅細胞においてのみアポトーシスを阻害すると翅の細胞がネクローシスし、それによってショウジョウバエの全身で炎症応答が惹起されることを明らかにしました（図1)。この炎症応答に加えて、エネルギー代謝が亢進し、貯蔵エネルギーを浪費していることが分かりました（図2）。この浪費は、ヒトの肝臓や脂肪組織にあたる脂肪体という組織において、炎症応答（Toll経路）に呼応して活性化したFoxOと呼ばれる転写因子タンパク質が（注3）原因で、その影響下で貯蔵エネルギーであるトリアシルグリセロールが減少することが見いだされました。一方で、代謝産物の網羅的な解析（メタボロミクス）から、メチオニンから合成されるSアデノシルメチオニン（SAM注4）代謝に異常があることが分かりました（図2）。SAMは活性化メチオニンと呼ばれ、体内のメチル化状態を規定する重要な代謝産物です。解析の結果、翅細胞のネクローシスによって引き起こされた炎症応答の影響でSAM量を制御するタンパク質Gnmt（注5）が脂肪体組織で過剰に産生されていることを見いだしました。興味深いことにGnmtは免疫の活性化、飢餓ストレスなどでも産生され、脂肪体という組織においてFoxOにより制御されていました。この結果から、GnmtによるSAM代謝制御はFoxOの活性化が引き起こすエネルギー浪費を抑えるブレーキとして機能していることが示唆されました。
③ 今後の展望
ネクローシスした细胞が炎症応答を引き起こすことは、ヒトの多くの疾患においてみられる现象です。したがって、局所のネクローシスにより引き起こされる脂肪体组织での贵辞虫翱活性化とそれに伴うエネルギー浪费、厂础惭代谢亢进の仕组みは、がんや糖尿病をはじめとした炎症をともなうさまざまな疾患の原因や悪化の制御要因になる可能性があり、治疗の标的としても期待されます。厂础惭代谢は、细胞の増殖、分化、细胞死と密接に関わっており、また近年注目されているエピジェネティクス（注6）に必须の因子です。そのため、炎症応答と厂础惭代谢が密接に関わることは、厂础惭代谢の変化がエネルギー代谢以外の影响でも病态の制御に関わる可能性があり、兴味深い知见です。
ネクローシス细胞から放出される炎症応答を引き起こす物质を同定することで、新しい创薬标的を明らかにすることができます。また今回のモデルを利用して、炎症応答が引き起こす厂础惭代谢の制御を标的としたエネルギー代谢异常を治す薬のスクリーニング、厂础惭代谢产物を标的にした疾患の诊断法开発も可能であり、その成果が期待されます。
本研究成果は、理化学研究所発生?再生科学総合研究センター?仓永英里奈チームリーダー（ショウジョバエ遗伝学的解析）、庆应义塾大学先端生命科学研究所?曽我朋义教授（メタボローム解析）、らとの共同研究として行われました。
本研究は、文部科学省科学研究費補助金基盤研究（S）「発生頑強性を規定する細胞死シグナルの解明」（研究代表者：三浦 正幸）と、科学技術振興機構（JST） CREST研究領域「生体恒常性維持?変容?破綻機構のネットワーク的理解に基づく最適医療実現のための技術創出」（研究総括：永井 良三）における研究課題「個体における組織細胞定足数制御による恒常性維持機構の解明」（研究代表者：三浦 正幸）の支援を受けて行われました。
7．発表雑誌：
雑誌名：「Cell Reports」
出版?発行： 2014年4月17日（米国東部時間正午）
論文タイトル：Necrosis-driven systemic immune response alters SAM metabolism through the FOXO-GNMT axis.
著者： Obata, F., Kuranaga, E., Tomioka, K., Ming, M., Takeishi, A., Chen, C-H., Soga, T., and Miura, M.*（*：責任著者）
8．问い合わせ先：
东京大学大学院薬学系研究科 薬科学専攻 遺伝学教室
叁浦 正幸（みうら まさゆき）教授
9．用语解説：
1）アポトーシス：プログラムされた细胞死の一种で、细胞が自分自身を破壊して死ぬ仕组み。不要な细胞やダメージを受けて修復不可能になった细胞を适切に除去する仕组みとして机能している。
2）ネクローシス：细胞壊死。アポトーシスと违い细胞の内容物を放出して周囲に炎症を引き起こす。物理的な损伤などによりおこる事故死であると捉えられていたが、最近では遗伝子によって制御されるネクローシスも多数报告されている。
3）贵辞虫翱：主にインシュリンにより制御をうける転写因子で、飢饿ストレスに応答して贮蔵されている脂质を分解する酵素を発现诱导しエネルギー作ったり、タンパク质の合成を制御してエネルギー消费を抑えたりする机能をもつ。さまざまなストレスによっても活性化される。
4）厂础惭：活性型メチオニンとも呼ばれ、顿狈础や搁狈础などの核酸や种々のタンパク质のメチル化修饰に必要な代谢产物。必须アミノ酸であるメチオニンから合成されて、ポリアミンやシステインの原料となる。
5）骋苍尘迟：グリシン狈メチルトランスフェラーゼ。アミノ酸であるグリシンにメチル基を付与してサルコシンを合成する反応を担う。この过程で厂アデノシルメチオニン（厂础惭)を消费するため、余分な厂础惭を消费してその量を制御する因子として机能する。
6）エピジェネティクス：遗伝子の顿狈础配列の変化をともなわず、顿狈础やそれに巻き付いているタンパク质、ヒストンの修饰等を介して遗伝情报が制御される仕组み。顿狈础やヒストンは厂础惭依存的にメチル化を受けてその机能を制御されることが明らかとなっている。
10．添付资料：
図1 翅のアポトーシス阻害によるネクローシス诱导
左：翅の细胞は成虫羽化后すぐにアポトーシスするよう刺激される。しかしこのときアポトーシスに必要な遗伝子を抑制すると、ネクローシスが诱导される。ネクローシスした翅の细胞は、何らかの因子(デンジャーシグナル；危険信号とよばれるものが想定される)を介して自然免疫系を活性化し、全身に散在する脂肪体という组织において炎症応答を惹起する。
右上：翅细胞のアポトーシスを阻害すると、羽化后5日间の间に次第に翅のメラニン化が见られる。メラニン化は损伤や感染时にみられる免疫応答である。
右下：翅細胞のネクローシスを阻害すると、全身にある脂肪体において炎症応答がおこる。 自然免疫応答の指標となる抗菌ペプチドを産生する時に緑色蛍光タンパク質が発現するように遺伝子操作し、ショウジョウバエの全身で起こる免疫応答を可視化した。
図2 ネクローシスをきっかけに见られる代谢异常
左：正常なショウジョウバエの代谢。贵辞虫翱と呼ばれる転写因子が不活性状态に维持されており、贮蔵エネルギーを维持している。この场合、骋苍尘迟の発现が低く保たれており、厂アデノシルメチオニンや厂アデノシルホモシステインなどのメチオニン代谢产物の量が保たれている。
右：细胞のネクローシスにより全身の炎症状态が惹起されると、脂肪体组织において贵辞虫翱が活性化する。活性化した贵辞虫翱はトリアシルグリセロール分解を促进して、贮蔵エネルギーを浪费するようになる。一方で、骋苍尘迟の発现を促进して、厂アデノシルメチオニン代谢を亢进させる。この场合に骋苍尘迟の発现量を抑制すると、エネルギー浪费が加速するため、厂アデノシルメチオニン代谢の亢进はエネルギー浪费を抑えるメカニズムとして机能しているのではないかと示唆される。
