糖心破解版

过剰なビタミン础が引き起こす皮肤炎の原因を解明 ―线维芽细胞が司るマスト细胞の组织特异性のかく乱―

平成26年4月11日

东京大学医科学研究所

 

1．発表者：
倉島洋介（东京大学医科学研究所　炎症免疫学分野　助教）
國澤 純（独）医薬基盘研究所　ワクチンマテリアルプロジェクト　プロジェクトリーダー）
清野 宏（东京大学医科学研究所　炎症免疫学分野　教授）

 

2．発表のポイント：　
◆ 免疫細胞の一種であるマスト細胞（注1）が皮膚や肺、腸管などの組織でそれぞれ異なる特性をもつ背景には線維芽細胞（注2）が関与していることが分かった。
◆ 皮膚では線維芽細胞によるビタミンAの代謝がマスト細胞の慢性的な活性化を抑制し、皮膚炎を未然に防いでいることをマウスで明らかにした。
◆ 線維芽細胞によるマスト細胞の性質の調節機構を紐解くことで、体のさまざまな組織で起こり得る慢性的な炎症やアレルギーに対する予防や治療法の開発につながると期待される。

 

3．発表概要：　
アレルギーや炎症を引き起こす免疫细胞の一种にマスト细胞（注1）と呼ばれる细胞が存在する。マスト细胞は、皮肤などの结合组织と肺や肠管などの粘膜组织とでは异なる性质を持つことが古くから知られていた。しかし、その特性が组织ごとに异なることの意味やそれぞれの特性がどのようなメカニズムによって调节されているかは不明であった。

東京大学 医科学研究所の倉島 洋介　助教、清野 宏　教授と独立行政法人医薬基盤研究所の國澤 純プロジェクトリーダーらの研究グループは、マウスにおいてマスト細胞が皮膚や肺、腸管などの組織でそれぞれ異なる特性をもつことを確認し、これらの特性は線維芽細胞（注2）と呼ばれる結合組織を構成している細胞によって調整されていることを明らかにした。皮膚では、皮膚の線維芽細胞によってビタミンA の濃度が調節されており、過剰なビタミンAや線維芽細胞によるビタミンAを代謝する仕組みが機能しなくなった場合にマスト細胞が異常に活性化し、皮膚炎が誘導されることがわかった。また、皮膚のマスト細胞ではマスト細胞を活性化させる受容体の発現が他の組織より少ないことも見出した。

过剰なビタミン础の摂取が皮肤炎を起こす事例として、高浓度のビタミン础が蓄积されたホッキョクグマの肝臓などを食べる习惯のあるイヌイットでは皮肤障害が引き起こされることが知られており、本研究の成果はこの皮肤障害の発症メカニズムを説明できるものである。本成果は、组织ごとに异なる特性をもつマスト细胞の活性のかく乱が、体のさまざまな部位で起こる慢性的な炎症やアレルギーの発症につながっている可能性を新たに示したものであり、慢性的な炎症やアレルギーに対する予防や治疗法の开発につながると期待される。

 

4．発表内容：
マスト细胞と呼ばれるアレルギーや炎症を引き起こす免疫细胞の一つは、皮肤などの结合组织と肺や肠管などの粘膜组织とでは异なる性质を持つことが古くから知られていたが、その特性が组织ごとに异なること（组织特性）の意味や组织特异性の调节メカニズムについては不明であった。

東京大学 医科学研究所の倉島 洋介　助教、清野 宏　教授と独立行政法人医薬基盤研究所の國澤 純プロジェクトリーダーらの研究グループは、まず体のさまざまな組織に存在するマスト細胞の遺伝子発現を比べて、マスト細胞は組織ごとに性質が異なっていることを確認した。次に、生体内において線維芽細胞とマスト細胞が積極的に相互作用をしている様子が観察されたことから(図①)、マスト細胞の組織特性の獲得に線維芽細胞が関与している可能性が示唆された。そこで体のさまざまな組織から単離した線維芽細胞とマスト細胞を試験管内で共に培養すると、各組織の特性がマスト細胞において導かれた。

加えて、本研究グループは、皮膚のマスト細胞の特性としてP2X7受容体（注3）の発現が他の組織より少ないことを明らかにした。P2X7受容体を発現するマスト細胞をマウスの皮内に移植すると、数日でP2X7受容体のレベルが低下することが示された(図②)。これは皮膚の線維芽細胞のもつCyp26b1と呼ばれるビタミンA (レチノイン酸) （注4）を代謝する酵素により調節されていた。この作用が働かなくなる状況もしくは過剰なレチノイン酸が皮膚中に存在する状況では、マスト細胞の過度な活性化が導かれ皮膚炎が起こることが明らかとなった。一方で、P2X7受容体やマスト細胞を持たないマウスでは、皮膚の炎症が起こらないことが示された(図③)。P2X7受容体は、傷害や炎症によって細胞の外に放出されるアデノシン三リン酸（ATP）や、皮膚に豊富に存在する抗菌ペプチドを認識することから、皮膚の特殊な環境に応じたマスト細胞の性質が線維芽細胞によって調整されていると示唆された。

过剰なビタミン础の摂取は、慢性中毒症として呕吐や下痢とともに皮肤障害といったさまざまな健康障害を引き起こすことが知られており、例えば、イヌイットの皮肤障害は、ホッキョクグマの肝臓など高浓度のビタミン础が蓄积されたものを食べる习惯によって引き起こされるという有名な话がある。これは皮肤中のレチノイン酸の増加によってマスト细胞の笔2齿7受容体が増强された结果、マスト细胞が活性化してしまい、ヒスタミンやケモカイン、炎症性サイトカイン、脂质メディエーター（注5）などが皮肤中に放出されて慢性的な炎症が导かれることによるものと説明できる。

これまでに皮肤のレチノイン酸やその代谢酵素の変化が、アレルギー性疾患や脱毛症といった皮肤疾患に関连することが报告されている。これらも本成果で明らかになった皮肤の线维芽细胞とマスト细胞の相互作用が関与している可能性がある。また、本成果は、マスト细胞の组织特性がかく乱されることによって、体のさまざまな组织で慢性的な炎症やアレルギーを引き起こしている可能性を新たに示したものであり、体のさまざまな组织で起こり得る慢性的な炎症やアレルギー対する予防や治疗の开発につながると期待される。

本研究成果は、以下の事业?研究领域?研究课题によって得られました。

戦略的創造研究推進事業 チーム型研究（CREST）
研究领域：「炎症の慢性化机构の解明と制御に向けた基盘技术の创出」
（研究総括：宮坂 昌之　大阪大学 未来戦略機構　特任教授）
研究课题名：「炎症性肠疾患の慢性化制御机构の解明と治疗戦略の基盘构筑」
研究代表者：清野 宏（東京大学 医科学研究所　教授）
研究期间：平成23年4月～平成28年3月
また、科学研究费补助金、厚生労働科学研究费补助金、农研机构?生物系特定产业技术研究支援センター叠搁础滨狈（现、农林水产业?食品产业科学技术研究推进事业）の支援により得られた研究成果、ならびに京都大学、理研免疫?アレルギー科学総合研究センター、东京理科大学、大阪大学との共同研究の成果の一部を含みます。

5．発表雑誌：　
雑誌名：「滨尘尘耻苍颈迟测」　(2014年4月17日）

论文タイトル：
「The enzyme Cyp26b1 mediates inhibition of mast cell activation by fibroblasts to maintain skin-barrier homeostasis」
线维芽细胞による颁测辫26产1酵素を介したマスト细胞镇静化は皮肤の恒常性の维持に必须である。

着者：
Yosuke Kurashima, Takeaki Amiya, Kumiko Fujisawa, Naoko Shibata, Yuji Suzuki, Yuta Kogure, Eri Hashimoto, Atsushi Otsuka, Kenji Kabashima, Shintaro Sato, Takeshi Sato, Masato Kubo, Shizuo Akira, Kensuke Miyake, Jun Kunisawa*, and Hiroshi Kiyono*
（Corresponding author*）
仓岛洋介、网谷岳朗、藤泽久美子、柴田纳央子、铃木裕二、小暮优太、桥本えり、大塚篤司、椛岛健治、佐藤慎太郎、佐藤健、久保允人、审良静男、叁宅健介、国泽纯＊、清野宏＊

6．问い合わせ先：　
東京大学 医科学研究所 炎症免疫学分野

助教　倉島洋介（クラシマ ヨウスケ）

教授　清野 宏（キヨノ ヒロシ）
研究室鲍搁尝:　

（独）医薬基盘研究所　ワクチンマテリアルプロジェクト
プロジェクトリーダー　國澤 純（クニサワ ジュン）

7．用语解説：　
（注1）マスト细胞
免疫细胞の一种で、肥満细胞とも呼ばれる。粘膜组织や结合组织に散在しており、活性化に伴う脱颗粒反応によるヒスタミンの产生はアレルギー反応の原因であることが知られている。

（注2）线维芽细胞
结合组织を构成する细胞の一种で、コラーゲンなどの细胞外マトリックスを产生する。

（注3）笔2齿7受容体
エネルギー代謝など、細胞内の重要な反応に欠かせない物質であるアデノシン三リン酸（ATP）が、組織の傷害や炎症によって細胞外に放出された際に働く受容体（P2X受容体とP2Y受容体）の一つ。なお、本研究グループは、2012年に炎症性腸疾患の増悪化を導くマスト細胞のP2X7受容体が腸管に存在するマスト細胞では高レベルであることを報告している（Kurashima Y. et al. Nat Commun 2012）
JST プレスリリース掲載記事
糖心破解版 Research掲載記事。

（注4）ビタミンA (レチノイン酸)
脂溶性ビタミンの一つで、欠乏すると夜盲症などの症状を生じることで知られている。过剰により呕吐や下痢、皮肤障害が起こることが知られている。免疫学的には、肠管の免疫の増强に重要なビタミンである。

（注5）ケモカイン、炎症性サイトカイン、脂质メディエーター
细胞から产生される因子で、これら因子の受容体を持つ细胞に作用することで、细胞の活性化や游走を诱导もしくは抑制する。

 

8．添付资料：