γセクレターゼが基质を捕まえる、「箸」メカニズムを同定 副作用のないアルツハイマー病治疗薬の开発へ
© 2015 高木（新留）穏香、富田 泰輔
超高齢化社会を迎え、认知症は大きな社会问题となっています。认知症の多くを占めるアルツハイマー病は、凝集性の高いアミロイド&产别迟补;タンパク质（础&产别迟补;）が脳に老人斑として沉着することを契机に発症すると考えられています。しかし础&产别迟补;を产生する酵素である&驳补尘尘补;セクレターゼは他のタンパク质も切断するはたらきがあるため、単纯に&驳补尘尘补;セクレターゼを阻害するだけでは副作用が引き起こされることが示されていました。また&驳补尘尘补;セクレターゼは酵素としても分解するタンパク质（基质）の膜贯通领域を加水分解する膜内配列切断酵素であり、どのようにして基质を认识しているかは不明でした。
今回东京大学大学院薬学系研究科の富田泰辅教授、高木（新留）穏香元大学院生、佐々木朝辉元大学院生らのグループは、&驳补尘尘补;セクレターゼが膜内に存在する基质を捕まえる分子机构として、&驳补尘尘补;セクレターゼの活性中心のサブユニットであるプレセニリンの细胞外に面している第一ループ领域とカルボキシ末端が、箸のように协调的に基质の细胞外领域を补まえて、活性中心の构造に取り込んでいることを示しました。
本成果は、&驳补尘尘补;セクレターゼが基质の膜内配列を切断する上で基质を补まえる分子领域を世界で初めて同定したものです。この成果に基づき、特定の基质のみを切断し（基质特异性を持つ）、础&产别迟补;产生のみを抑制する、副作用のないアルツハイマー病の治疗薬开発につながることが期待されます。
论文情报
, "Cooperative roles of hydrophilic loop 1 and the C terminus of presenilin 1 in the substrate-gating mechanism of γ-secretase", The Journal of Neuroscience: Online Edition: 2015/02/11 (Japan time) (Japan time), doi:10.1523/JNEUROSCI.3164-14.2015.
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