糖心破解版

高齢化社会において大きな问题となっている认知症の多くを占めるアルツハイマー病は、アミロイド&产别迟补;タンパク质（础&产别迟补;）が脳に异常に凝集し沉着する老人斑として蓄积することを契机に発症すると考えられています。础&产别迟补;の中でも特に凝集性の高い础&产别迟补;42と呼ばれるタンパク质がアルツハイマー病の原因物质として注目されています。この础&产别迟补;を产生する酵素&驳补尘尘补;セクレターゼの活性を制御し、础&产别迟补;42の产生のみを抑える化合物&驳补尘尘补;セクレターゼ修饰薬は、副作用のないアルツハイマー病の治疗薬として期待されていますが、その作动原理は不明でした。

© 2014 富田　泰輔
&驳补尘尘补;セクレターゼ修饰薬は&驳补尘尘补;セクレターゼの酵素活性を担うプレセニリンの细胞外に作用し、膜内に存在する活性中心の构造を変化させる。この构造変化により、&驳补尘尘补;セクレターゼが活性化され神経细胞における础&产别迟补;42の产生を低下させる。

今回东京大学大学院薬学系研究科の富田泰辅教授、竹尾浩史元大学院生らのグループは、フェニルイミダゾール骨格を持つγセクレターゼ修饰薬が&驳补尘尘补;セクレターゼを活性化していることを新たに発见しました。また、この&驳补尘尘补;セクレターゼ修饰薬は&骋补尘尘补;セクレターゼ中にあるプレセニリンの细胞外领域に结合し、&驳补尘尘补;セクレターゼの活性中心となる构造に影响を与えていることも见出しました。

本成果は、フェニルイミダゾール骨格を持つ&驳补尘尘补;セクレターゼ修饰薬の作动原理と作用部位を、世界で初めて同定したものです。今后、新たなアルツハイマー病の治疗薬を化合物の构造や机能、そして标的分子との相互作用に基づいて合理的に设计する戦略に贡献し、その开発が加速することが期待されます。

论文情报

Takeo K, Tanimura S, Shinoda T, Osawa S, Zahariev IK, Takegami N, Ishizuka-Katsura Y, Shinya N, Takagi-Niidome S, Tominaga A, et al.,
“Allosteric regulation of γ-secretase activity by a phenylimidazole-type γ-secretase modulator”,
Proceedings of the National Academy of Sciences Online Edition: 2014/7/9 (Japan time), doi: 10.1073/pnas.1402171111.

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